骨关节炎(Osteoarthritis,OA)是一种临床常见病和多发病,以膝关节多见。随着社会的老龄化,其发病率越来越高。由于OA影像学改变要比OA症状出现迟,因此依据影像学改变及临床症状来诊断OA的方法不能及时早期诊断OA,故OA的早期诊断仍是骨科领域疑难问题之一。随着分子生物学发展,体液中的部分细胞因子在OA诊断方面的作用日益受到国内外学者的重视,笔者就损伤细胞因子在OA诊断方面的研究综述如下。
1白细胞介素-1(IL-1)
70年代末至80年代初,由白细胞产生的一些生物活)性物质被定性,其中IL-1是研究最为深入的一种。Wood等在1983年首先报道了关节炎滑液中有IL-1存在,并随之发现类风湿性关节炎和骨关节炎关节滑液中都可检测到高水平的IL-1。此后,IL-1的致病作用渐被重视,其中以IL-Iβ为主。
IL-1β可刺激滑膜细胞产生胶原酶和PGE2,以及I、Ⅲ型胶原和纤维结合素的合成与释放。进一步研究发现,IL-1β刺激滑膜成纤维增殖,提高纤维素分泌量,促进滑膜细胞粘附分子(ICAM-1)的表达,使滑膜细胞与浸润性炎性细胞反应性增强,从而造成关节软骨生存的恶劣微环境。纤维结合素则会导致局部不利因素的进一步加重,并直接参与诱发软骨细胞表型表达改变及软骨降解。
IL-1对关节软骨细胞代谢的干扰作用主要表现为抑制透明软骨特征性Ⅱ、Ⅸ型胶原蛋白的合成;促进I、Ⅲ型胶原蛋白的合成,而使软骨细胞变性,抑制软骨细胞合成蛋白多糖和细胞增殖。IL-1对关节软骨的降解作用主要表现为促进软骨细胞合成与分泌金属蛋白酶,并提高软骨基质中溶解蛋白分子酶类的活性。细胞核ONCO基因蛋白产物亦可作为调节因子,通过IL-1诱导金属蛋白酶基因表达,产生软骨组织的内部降解。IL-1对关节软骨的干扰和抑制作用往往比促进软骨的降解作用在骨关节炎发生过程中显得更为重要。IL-1还可促使软骨细胞分泌PGE2,参与关节炎症反应,刺激骨吸收及调节免疫应答反应,以及刺激成骨细胞样细胞增殖,导致关节骨增生性变化。
应用免疫组织化学技术显示,IL-Iβ主要分布于骨关节炎滑膜的衬里层细胞、软骨与血管翳交界处。血管周围淋巴样组织聚集处,几乎无IL-Iβ着色反应。免疫组织化学染色发现,只有极少的正常软骨细胞呈现IL-1阳性反应,这些阳性细胞仅位于软骨表层。在骨关节炎软骨组织,中、上层细胞及基质皆呈IL-1强阳性反应,说明骨关节炎时可能存在某些因素刺激并加速了IL-1的转录后过程。在骨关节炎骨赘组织中,IL-1mRNA表达局限于骨赘膜内成骨处活跃的成骨细胞,但呈散在的,并出现于成骨细胞生活周期的特殊阶段。提示IL-1直接参与了骨关节炎病理性增生过程。因此,利用血清和关节液中IL-1水平来反映OA病情严重程度具有一定的意义。
2白细胞介素-6(IL-6)
早在1993年,Vignon即检测到OA患者膝关节液内存在着高浓度的IL-6,随后在培养的OA软骨细胞及直接取自OA患者的软骨组织中均发现有IL-6的mRNA表达,而在正常软骨细胞中则未见IL-6的mRNA,免疫组化证实OA软骨细胞中存在IL-6。在OA滑膜细胞培养液中,也检测到了高浓度的IL-6。这说明,IL-6在OA的发病中可能具有重要的作用。在进一步的研究中,Neidel发现关节液中的IL-6与胶原酶的浓度明显相关。众所周知,胶原酶是导致软骨基质破坏的主要酶类之一。Mohtait对培养的正常软骨细胞施加液压滤力,48h后在培养液中检测到有高浓度的IL-6出现,他解释说,这可能是创伤与异常应力诱发或加重关节软骨退行性变的机理之一。滑膜与关节内的炎症反应也是导致OA进展的重要因素,而IL-6则可促进淋巴细胞分泌免疫球蛋白,加重滑膜与关节的炎症。此外,IL-6还可协同IL-1抑制软骨细胞合成蛋白聚糖,导致软骨基质缺失。不难看出,IL-6可作用于OA病理中的许多环节,最终加重关节软骨的破坏,导致病变进行性发展。
3肿瘤坏死因子-α(TNF-α)
TNF-α是体内主要的炎性细胞因子,参与并介导多种炎症过程。Fell首先自猪的软骨细胞中发现了TNF-α的表达,此后陆续发现OA、RA时软骨细胞及滑膜细胞内TNF-α的表达明显增高;并且体外的研究证实TNF-α能促进软骨细胞IL-1的表达,二者产生协同作用,导致软骨基质降解大于合成,即导致软骨的损伤。
Schlaak等发现,OA患者的滑膜内存在着高浓度的TNF-α,OA滑膜细胞培养液内也有高浓度的TNF-α出现,而正常滑膜细胞培养液内不能检测到TNF-α。用免疫组化方法检膝软骨组织,OA软骨TNF-α为阳性反应,而正常软骨则为阴性,说明TNF-α可能是OA发病过程中的重要一环。现已查明,TNF-α可以刺激滑膜与软骨细胞合成胶原酶与PGE2(前列腺素E2),刺激软骨细胞合成金属蛋白酶与丝氨酸蛋F1酶,进而产生软骨细胞外基质的降解作用。不仅如此,TNF-α对软骨细胞的合成代谢亦有影响。Nakamura发现,在兔关节软骨细胞培养液内加入TNF-α24~48h,培养液内骨连结素(Osteonctin)的浓度即明显下降。因此,TNF-α从促进软骨分解与降低软骨细胞合成两个方面对OA的病程产生作用。此外,TNF-α还可刺激软骨细胞合成IL-6,产生进一步的炎症反应。因此,利用血清和关节液中TNF-α水平来反映OA病情严重程度具有一定的意义,但是其作为诊断OA的意义还有待深入研究。
4一氧化氮(NO)
NO是一种高度反应性、细胞毒性、弥散性物质,对细菌、真菌和肿瘤细胞产生杀伤作用,同时也对正常组织产生损伤。NO主要通过两种途径产生组织损伤:其一为高浓度的NO能抑制多种与线粒体电荷传递系统及柠檬酸循环有关的酶,引起细胞的损伤;其二为NO与超氧化阴离子O2反应生成过氧化亚硝基阴离子ONOO-,在一定的条件下便迅速分解为有很强毒性的OH-和NO自由基,这两种自由基具有非常强的氧化性,因而有很强的细胞毒性,从而造成组织细胞损伤。高石军等通过对80例OA患者关节软骨、滑膜血清及关节液中NO的测定显示其明显升高,且以软骨及滑膜中的含量最高,提示NO含量升高成为关节软骨退变和滑膜炎症的病因之一。通过体外实验发现,NO在软骨细胞凋亡中起重要作用,其他细胞因子如IL-l、TNF、LPS、氧自由基等均不能诱导软骨细胞凋亡。金大地等发现NO和酶(NOS)抑制剂L-N6-亚胺乙基-赖氨酸(L-NIL)以及s-甲基异硫脲(SMT)对OA患者的关节软骨和滑膜在体外培养中NO释放量起到明显的抑制作用,能改善软骨的代谢环境,对软骨有一定的保护作用。因此,NO在OA的发展过程中具有重要的意义。
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