手术治疗主要为肥厚室间隔切开-切除术，适用于药物治疗无效、症状明显、左室流出道压差在静息时大于6.7kPa(50mmHg)或应激后压差大于13.3kPa(100mmHg)，伴间隔极厚者，手术可明显减少压差及二尖瓣关闭不全症状。此手术可同时行二尖瓣置换术。对于室间隔相对薄于（小于18mm）的患者，二尖瓣置换术可通过消除二尖瓣前叶同向运动来消除左室流出道压差。自20世纪60年代初开始应用于临床，可使70%的患者临床症状缓解，近年来手术死亡率已由早期的5%～10%降至1%～2%，10年生存率为88%，20～26年生存率为72%，与疾病相关的年死亡率降至0.6%。手术并发症包括常见的束支阻滞，并有5%的患者因完全性房室传导阻滞，需安装永久性心脏起搏器。还可见室间隔穿孔、主动脉瓣关闭不全、心律失常及左室心功能恶化等并发症。少数患者可能需要再次手术以减轻左心流出道压力阶差。该手术目前仅在北美及西欧少数几个有经验的心脏中心进行，病例数有限，绝大部分为心功能Ⅱ～Ⅳ级患者，尚缺乏随机观察试验评价。我国有阜外医院朱晓东等报告的一组16例手术病例中（1984年11月～1995年10月）存活15例，1例术后早期死于室性心律失常。该方法不适合推广应用的原因是要达到1%～2%的死亡率需要相当熟练的手术技巧及经验，且创伤较大 ，患者接受性差。对于各种治疗无效者，可选心脏移植手术。